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PRINIVIL (Pagina 4 di 6) Con Merck Sharp Dohme Corp. Ultima revisione: 28 Agosto 2015 10 SOVRADOSAGGIO Dopo una singola dose orale di 20 g / kg, non letalità si è verificato nei ratti e la morte si è verificato in uno dei 20 topi ricevere la stessa dose. La manifestazione più probabile di sovradosaggio dovrebbe essere l'ipotensione, per cui il trattamento usuale sarebbe infusione endovenosa di soluzione fisiologica. 11 DESCRIZIONE PRINIVIL contiene lisinopril, un derivato peptide sintetico, e di una, lunga durata d'azione inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina orale. Lisinopril è chimicamente definito (S) -1- N 2 - (1-carbossi-3-fenilpropil) - L-lisil-L-prolina diidrato. La sua formula empirica è C 21 H 31 N 3 O 5 2H 2 O e la sua formula strutturale è: Lisinopril è un colore da bianco a bianco, polvere cristallina, con un peso molecolare di 441,52. È solubile in acqua e scarsamente solubile in metanolo e praticamente insolubile in etanolo. PRINIVIL viene fornito come 5 mg, 10 mg e 20 mg compresse per somministrazione orale. Oltre al principio attivo, lisinopril, ogni compressa contiene i seguenti eccipienti: calcio fosfato, mannitolo, stearato di magnesio, e amido. Le compresse da 10 mg e 20 mg contengono anche ossido di ferro. 12 Farmacologia Clinica 12.1 Meccanismo d'azione lisinopril inibisce enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) in soggetti umani e animali. ACE è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza vasocostrittore, l'angiotensina II. L'angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenale. Gli effetti benefici di lisinopril in ipertensione e insufficienza cardiaca si manifestano primariamente dalla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L'inibizione dell'ACE risultati in diminuzione del plasma angiotensina II, che porta ad una diminuzione dell'attività vasopressoria e alla diminuzione della secrezione di aldosterone. Quest'ultima riduzione può causare un piccolo aumento di potassio sierico. Nei pazienti ipertesi con normale funzionalità renale trattati con sola per un massimo di 24 settimane PRINIVIL, l'aumento medio del potassio sierico è stato di circa 0,1 mEq / L tuttavia, circa il 15 dei pazienti hanno avuto incrementi superiori a 0,5 mEq / L e circa 6 ha avuto una maggiore diminuzione a 0,5 mEq / L. Nello stesso studio, i pazienti trattati con PRINIVIL e idroclorotiazide per un massimo di 24 settimane hanno avuto una riduzione media potassio sierico di 0,1 mEq / l circa 4 dei pazienti ha avuto un aumento superiore a 0,5 mEq / L e circa 12 hanno avuto una diminuzione superiore a 0,5 mEq / L vedere Avvertenze e precauzioni (5.5). La rimozione di angiotensina II feedback negativo sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica. ACE è identico alla chinasi, un enzima che degrada la bradichinina. Sia aumento dei livelli di bradichinina, un potente peptide vasodilatatore, svolgono un ruolo negli effetti terapeutici del PRINIVIL ancora da chiarire. Mentre il meccanismo attraverso il quale PRINIVIL abbassa la pressione sanguigna si crede di essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, Prinivil viene efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. Anche se PRINIVIL era antipertensiva in tutte le gare studiati, i pazienti ipertesi Nero (di solito una popolazione di ipertesi a bassa renina) hanno avuto una risposta media inferiore alla monoterapia rispetto ai pazienti non-nera. La somministrazione concomitante di PRINIVIL e idroclorotiazide un'ulteriore riduzione della pressione sanguigna in bianco e pazienti non neri e l'eventuale differenza razziale in risposta pressoria non era più evidente. 12.2 Farmacodinamica adulti Pazienti: La somministrazione di PRINIVIL ai pazienti con ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa in posizione supina e in piedi per circa la stessa misura, senza la tachicardia compensatoria. Ipotensione posturale sintomatica non si osserva di solito anche se può verificarsi e deve essere anticipati in volume e / o pazienti di sale-impoverito vedere avvertenze e precauzioni (5.3). Quando somministrato insieme a diuretici tiazidici, l'abbassamento di pressione sanguigna effetti dei due farmaci sono approssimativamente additivi. Nella maggior parte dei pazienti studiati, l'inizio dell'attività antiipertensiva è stato osservato a un'ora dopo la somministrazione orale di una dose singola di PRINIVIL, con riduzione del picco di pressione arteriosa raggiunti da 6 ore. Sebbene un effetto antipertensivo è stata osservata 24 ore dopo la somministrazione di una dose singola raccomandata giornaliere, l'effetto è più consistente e l'effetto medio era considerevolmente più grande in alcuni studi con dosi di 20 mg o superiore con dosi inferiori. Tuttavia, a tutte le dosi studiate, l'effetto antiipertensivo media era sostanzialmente più piccolo di 24 ore dopo la somministrazione di quanto non fosse 6 ore dopo la somministrazione. Gli effetti antipertensivi di PRINIVIL sono mantenuti durante la terapia a lungo termine. La brusca sospensione di PRINIVIL non è stata associata ad un rapido aumento della pressione sanguigna o un significativo aumento della pressione arteriosa rispetto ai livelli di pretrattamento. 12.3 Farmacocinetica adulti Pazienti: Dopo somministrazione orale di PRINIVIL, le concentrazioni sieriche di picco di lisinopril si verificano entro circa 7 ore, anche se c'era una tendenza a un piccolo ritardo nel tempo impiegato per raggiungere picchi di concentrazione sierica in pazienti con infarto miocardico acuto. riduzione delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata che non contribuisce all'accumulo del farmaco. Questa fase terminale probabilmente rappresenta il legame saturabile e non è proporzionale alla dose. Dopo somministrazioni multiple, lisinopril mostra una emivita effettiva di 12 ore. Lisinopril non sembra essere legato ad altre proteine ​​del siero. Lisinopril non viene metabolizzato e viene escreto immodificato nelle urine del tutto. Sulla base del recupero urinario, il grado di assorbimento di lisinopril è di circa il 25 per cento, con grande variabilità inter-soggetto (6-60 per cento) a tutti i dosaggi testati (5-80 mg). assorbimento lisinopril non è influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta di lisinopril si riduce a circa il 16 per cento in pazienti con stabile classe NYHA II-IV insufficienza cardiaca congestizia, e il volume di distribuzione sembra essere leggermente più piccolo di quello in soggetti normali. La biodisponibilità orale di lisinopril in pazienti con infarto miocardico acuto è simile a quella dei volontari sani. Una funzione renale alterata riduce l'eliminazione del lisinopril, che viene escreto principalmente attraverso i reni, ma questa riduzione diventa clinicamente importante solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml / min. Sopra questa velocità di filtrazione glomerulare, l'emivita di eliminazione poco è cambiato. Con una maggiore perdita di valore, tuttavia, di picco e di valle livelli lisinopril aumentano, il tempo di picco aumenta la concentrazione e il tempo per raggiungere lo stato stazionario è prolungata. I pazienti più anziani, in media, sono (quasi raddoppiato) livelli ematici più elevati e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) rispetto ai pazienti più giovani vedono Dosaggio e somministrazione (2.1). Lisinopril può essere rimosso per emodialisi. Studi nei ratti indicano che lisinopril attraversa la barriera emato-encefalica male. Dosi multiple di lisinopril nei ratti non determinano accumulo nei tessuti qualsiasi. Latte materno contiene radioattività dopo somministrazione di 14 C lisinopril. Con tutto il autoradiografia il corpo, la radioattività è stato trovato nella placenta in seguito alla somministrazione di farmaco marcato a ratte gravide, ma nessuno è stato trovato nei feti. I pazienti pediatrici: La farmacocinetica di lisinopril sono state studiate in 29 pazienti ipertesi pediatrici tra i 6 anni e 16 anni con tasso di filtrazione glomerulare 30 mL / min / 1.73 m 2. Dopo dosi di 0,1 e / kg, allo stato stazionario concentrazioni plasmatiche di picco di 0,2 mg di lisinopril si è verificato entro 6 ore e il grado di assorbimento base del recupero urinario era circa 28. Questi valori sono simili a quelli ottenuti in precedenza negli adulti. Il valore tipico di clearance orale lisinopril (clearance sistemica / biodisponibilità assoluta) in un bambino di 30 kg è di 10 L / h, che aumenta in proporzione alla funzione renale. 13 non clinici TOSSICOLOGIA 13.1 cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Non c'è stata evidenza di un effetto cancerogeno quando lisinopril è stato somministrato per 105 settimane a ratti maschi e femmine a dosi fino a 90 mg per kg al giorno o per 92 settimane a topi maschi e femmine a dosi fino a 135 mg per kg al giorno. Queste dosi sono 10 volte e 7 volte, rispettivamente, il MRHDD se confrontato su una superficie corporea. Lisinopril non è risultato mutageno nel test mutageno microbico di Ames con e senza attivazione metabolica. E 'stato anche negativo in un test di mutazione in avanti con le cellule polmonari di criceto cinese. Lisinopril non ha prodotto singoli rotture del DNA in vitro un alcalina eluizione saggio topo epatociti in. Inoltre, lisinopril non produce aumenti di aberrazioni cromosomiche in un test in vitro in cellule ovariche di criceto cinese o in uno studio in vivo nel topo midollo osseo. Non ci sono stati effetti negativi sulla capacità riproduttiva nei ratti maschi e femmine trattati fino a 300 mg / kg / die di lisinopril (33 volte il MRHDD se confrontato su base della superficie corporea). Studi nei ratti indicano che lisinopril attraversa la barriera emato-encefalica male. Dosi multiple di lisinopril nei ratti non determinano accumulo nei tessuti qualsiasi. Latte materno contiene radioattività dopo somministrazione di 14 C lisinopril. Con tutto il autoradiografia il corpo, la radioattività è stato trovato nella placenta in seguito alla somministrazione di farmaco marcato a ratte gravide, ma nessuno è stato trovato nei feti. 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