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Clopidogrel più aspirina per Prevenzione Introduzione stiamo rispondendo alla revisione dai dottori Albers e Amarenco circa l'uso di clopidogrel più aspirina per i pazienti con malattia cerebrovascolare. 1 Riteniamo che i risultati del Clopidogrel in Unstable Angina per prevenire ricorrenti eventi di studio (CURE), aggiunto a tutti i dati di clopidogrel, come più favorevole alla combinazione di clopidogrel più aspirina in pazienti con ictus-minacciato. È sempre più evidente per sostenere l'efficacia e la sicurezza della terapia antipiastrinica combinazione per la prevenzione di eventi vascolari. terapie di combinazione che inibiscono la funzione piastrinica da più di 1 meccanismo può essere più efficace rispetto agli approcci singolo agente. La combinazione di clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) ha diverse caratteristiche benefiche. Ex vivo studi hanno dimostrato che clopidogrel + ASA si traduce in una riduzione di 80 in piastrinica utilizzando 20 mol / L ADP come lo stimolo sulla base aggregometria trasmissione della luce. 2 Questa è una riduzione sostanzialmente maggiore rispetto alla sola due farmaci. Altri studi hanno anche documentato gli effetti antitrombotici avanzate di clopidogrel + ASA. 2,3 C'è una vasta esperienza con clopidogrel + ASA in pazienti che ricevono stent coronarici. Una meta-analisi di stenting coronarico in 13 955 pazienti ha trovato che la combinazione clopidogrel-plus-ASA rispetto alla combinazione di ticlopidina-plus-ASA è risultato associato a una riduzione del 50 rischio di eventi avversi cardiaci maggiori e una riduzione del 56 rischio di mortalità (P 0.001 per entrambi i risultati). 4 Lo studio CURE recentemente riportato studiato la sicurezza e l'efficacia di clopidogrel + ASA in pazienti con sindromi coronariche acute. 5 Questo studio di 12 562 pazienti randomizzati ha trovato che il gruppo clopidogrel-plus-ASA ha mostrato una riduzione del rischio relativo del 20 (P 75 nel gruppo clopidogrel-plus-ASA e 87 nel gruppo ASA-plus-placebo). 5 I numeri sono troppo piccoli per dimostrare eventuali differenze statisticamente significative. Ma il fatto che c'è stata una riduzione degli eventi di ictus (riduzione del rischio relativo del 14 a favore della combinazione clopidogrel-plus-ASA) potrebbe indicare un certo beneficio clinico. Uno studio di un altro regime di combinazione, ASA più dipiridamolo a rilascio prolungato, ha dimostrato l'efficacia per la prevenzione dell'ictus. Nello studio ESPS-2 di 6602 pazienti con ictus ischemico o attacchi ischemici transitori, la riduzione relativa del rischio di ictus era del 23 con la terapia di combinazione rispetto al solo ASA. 6 Questo studio supporta ulteriormente la maggiore efficacia della terapia di combinazione. Albers e Amarenco evidenziano il fatto che il tasso di ictus nei pazienti con infarto del miocardio è sostanzialmente inferiore nei pazienti con ictus. Anche se i pazienti con ictus sono a più alto rischio per il loro prossimo evento aterotrombotico di essere un ictus, Sacco et al hanno scoperto che in 5 anni di follow-up, 18 dei pazienti colpiti da ictus è morto di ictus, mentre 39 sono morti per altre cause cardiovascolari. 7 Così, nel breve termine, a seguito di un ictus, i pazienti hanno più colpi, mentre nel lungo periodo si sviluppano altre manifestazioni di aterotrombosi sistemica, come infarto del miocardio e malattia arteriosa periferica. Vi è un ampio corpus di dati che dimostrano che tutti i pazienti ad alto rischio di eventi aterotrombotici (principalmente ictus, infarto miocardico e morte vascolare) ricevono simili riduzioni proporzionali in eventi vascolari da farmaci antiaggreganti piastrinici. Un farmaco antiaggregante, o una combinazione di farmaci, che benefici del gruppo un alto rischio di pazienti beneficia generalmente altri gruppi ad alto rischio in un modo simile. 8 Un potenziale problema di terapia antiaggregante combinazione è la sicurezza, in particolare il sanguinamento. Nello studio CURE ci fu un 1 aumento di sanguinamenti maggiori nel gruppo di combinazione, ma non c'era nessun aumento di emorragia intracranica o la morte. Circa 70 dei pazienti stavano ricevendo non frazionata oa basso peso molecolare, al momento della randomizzazione. 5 Questi farmaci, in combinazione con agenti antipiastrinici, possono aumentare il rischio di sanguinamento. L'impiego di eparine per la terapia ictus acuto probabile è diminuita in base a studi recenti che mostrano una mancanza di efficacia per tali agenti. 9 Quasi 50 dei sanguinamenti maggiori in Cure si è verificato in entrambi i siti di puntura arteriosa o siti chirurgici. Inoltre, molti erano noti entro i primi 30 giorni dopo la randomizzazione, ancora una volta il che implica che essi siano correlati ai farmaci o procedure concomitanti durante l'ospedalizzazione acuta. pazienti con ictus acuto sono molto meno propensi a sottoporsi a tali interventi. Un altro fattore importante nel rischio di emorragia è la dose di aspirina. Nello studio CURE, c'era una chiara associazione tra dosi di aspirina e la comparsa di sanguinamento maggiore o pericolo di vita. I pazienti trattati con aspirina in dosi di 100 mg / die avevano sanguinamento tassi di 2,0 a 2,5. 10,11 Questi dati suggeriscono che 1 strategia per ridurre le complicanze emorragiche si può combinare clopidogrel con dosi più basse di aspirina (ad esempio, 81-162 mg / die). ESPS-2 non ha segnalato un aumento significativo sanguinamento effetti collaterali nel gruppo di combinazione (ASA 25 mg BID più a rilascio prolungato dipiridamolo 200 mg BID) rispetto alla terapia agente singolo. 6 Questo può anche supportare la maggiore sicurezza di utilizzare basse dosi di ASA quando si considera la terapia di combinazione. Come indicato da Albers e Amarenco, non esistono dati diretti sulla efficacia e la sicurezza di clopidogrel in combinazione con ASA nei pazienti con ictus. Tuttavia, la questione sarà risolta in studio PARTITA in corso, che è uno studio randomizzato, in doppio cieco a confronto la combinazione di clopidogrel e aspirina al clopidogrel da solo in 7600 pazienti con attacco ischemico transitorio o ictus. Nel campo della medicina vascolare, c'è una tendenza chiara per l'uso della terapia di combinazione per prevenire eventi vascolari aterotrombotici. Per i pazienti con malattia cerebrovascolare che sono ad alto rischio di eventi ischemici ricorrenti, la terapia agente singolo può non essere sufficiente. In questi pazienti, la considerazione della terapia di combinazione è un'opzione di trattamento ragionevole. Fino dati chiari sulla sicurezza di clopidogrel più aspirina in pazienti con ictus emergono, l'associazione deve essere riservato a pazienti ad alto rischio di eventi aterotrombotici. Se si sceglie di usare clopidogrel più aspirina, ci sono dati che suggeriscono che l'uso di 162 mg / die di aspirina riduce il rischio di sanguinamento in questi pazienti. Riferimenti Albers G, sulla terapia di associazione Amarenco P. con clopidogrel e aspirina: possono i risultati CURE essere estrapolati ai pazienti cerebrovascolari Stroke. 2001 32. 2948 2949. Introduzione Ringraziamo Drs Alberts e Easton per loro commento riflessivo e apprezzare l'opportunità di chiarire ulteriormente il motivo per cui riteniamo che i risultati cura non devono essere estrapolati ai pazienti cerebrovascolari. Siamo d'accordo che ci sia una sana logica scientifica per la combinazione di farmaci antiaggreganti piastrinici con diversi meccanismi d'azione e che alcune combinazioni hanno dimostrato di essere sicuro ed efficace in situazioni cliniche specifiche. Per i pazienti con malattia cerebrovascolare, diversi agenti antipiastrinici individuali (aspirina, ticlopidina, dipiridamolo a rilascio prolungato), così come la combinazione di a rilascio prolungato dipiridamolo / aspirina hanno dimostrato di essere più efficace del placebo. Inoltre, sia ticlopidina e la combinazione di rilascio prolungato dipiridamolo / aspirina hanno dimostrato di essere più efficace di aspirina, mentre clopidogrel ha dimostrato un'efficacia simile a quello dell'aspirina tra i pazienti con ictus in studio CAPRIE. Pertanto, i dati sono disponibili per supportare l'uso di una varietà di differenti scelte antipiastrinici per i pazienti cerebrovascolari. Drs Alberts e Easton sottolineano che lo studio CURE non è stato progettato per affrontare l'efficacia e la sicurezza di aspirina più clopidogrel nei pazienti con ictus e si noti che 8 un minor numero di colpi si sono verificati nel gruppo clopidogrel-plus-aspirina rispetto al gruppo aspirina-plus-placebo . Siamo d'accordo che questa tendenza è incoraggiante tuttavia, il nostro entusiasmo è temperato dal 38 incremento delle complicanze emorragiche maggiori, così come la tendenza verso più fatali e pericolose per la vita eventi di sanguinamento nel gruppo terapia di combinazione (23 più emorragie pericolose per la vita e altri 4 emorragie fatali si sono verificate nel gruppo terapia di combinazione). 1 Siamo d'accordo che molte di queste emorragie si è verificato subito dopo la randomizzazione e sono stati legati a procedure o farmaci concomitanti. Tuttavia, è importante notare che questo periodo di tempo in anticipo ad alto rischio sembrava essere quando la terapia di combinazione sembrava avere il suo impatto sull'efficacia. Notiamo che le curve cumulative hazard ratio per gli eventi outcome vascolari rimangono relativamente parallelo dopo i primi 3 mesi di follow-up. Inoltre, i pazienti con ictus sembrano essere a più alto rischio di sanguinamento in terapia antipiastrinica rispetto ai pazienti cardiaci, 2, che complica ulteriormente estrapolazione dei tassi di sanguinamento in cura per una popolazione cerebrovascolare. Nonostante la mancanza di dati per stabilire l'efficacia di clopidogrel più aspirina per prevenire ictus, Alberts e Easton implicano che la combinazione di clopidogrel più aspirina può proteggere i pazienti con ictus dalle successive decessi cardiovascolari. Essi citano i dati del Nord Manhattan Stroke Study suggerendo morte per altre cause cardiovascolari è più probabile della morte ictus-correlata. La più recente pubblicazione di questo studio indicano che tra i pazienti con ictus che muoiono, l'ictus è la causa di morte nel 21, mentre altre cause cardiovascolari rappresentano 27 delle morti. 3 Di importanza, decessi cardiovascolari si verificano per un'ampia varietà di ragioni. Nella Stroke Study Northern Manhattan, infarto miocardico è stata la causa di morte in soli 7 dei pazienti con ictus (comunicazione personale, Ralph Sacco, MD, 2002). Questo è potenzialmente importante, perché anche se la combinazione clopidogrel / aspirina è efficace per prevenire l'infarto del miocardio in CURE, nessun beneficio significativo è stato osservato per prevenire la morte da altre cause cardiovascolari. Inoltre, tra tutti i partecipanti che lo studio CAPRIE, il numero di altri decessi vascolari era identico nel clopidogrel e aspirina gruppi. 4 Pertanto, non è chiaro se da solo clopidogrel o la combinazione di clopidogrel / aspirina fornisce un vantaggio significativo l'efficacia oltre aspirina per la prevenzione delle morti cardiovascolari. Siamo d'accordo che sottopopolazioni di pazienti con ictus possono essere identificati, che sono suscettibili di avere un rischio elevato di recidiva, nonostante la terapia antiaggregante singolo agente. Un esempio è i pazienti che soffrono un ictus nonostante il trattamento con l'aspirina. Per anni, molti medici hanno supposto che questi pazienti sarebbero meglio protetti da warfarin invece di continuare la terapia con aspirina. Tuttavia, quando questa strategia è stato testato in uno studio controllato randomizzato, warfarin non era più efficace di aspirina. Oltre all'efficacia incerto, le strategie antitrombotiche non testati possono comportare maggiori rischi emorragici che potrebbero annullare gli eventuali effetti sugli eventi vascolari. Pertanto, invece di usare combinazioni non testate di agenti antitrombotici, di solito focalizzare l'attenzione su altri fattori di rischio curabili (come il controllo ottimale della pressione arteriosa e lipidi) in pazienti ad alto rischio. Drs Alberts e Easton suggeriscono che le combinazioni di agenti antipiastrinici che beneficiano di un gruppo ad alto rischio di pazienti generalmente beneficiano di altri gruppi ad alto rischio in un modo simile. Siamo meno sicuri circa questa conclusione. Da segnalare, oltre che per la combinazione di aspirina e dipiridamolo, il recente rapporto di collaborazione antitrombotici Trialists elenca solo 3 piccoli studi che hanno confrontato una combinazione di agenti antiaggreganti orali con aspirina o un gruppo di controllo. 2 Inoltre, meta-analisi di studi di dipiridamolo più aspirina suggerisce un maggiore beneficio per prevenire ictus rispetto a infarto del miocardio. 5 Inoltre, un test di eterogeneità nello studio CAPRIE era statisticamente significativa, suggerendo che l'efficacia di clopidogrel può variare tra popolazioni di pazienti con differenti patologie vascolari. 4 Siamo d'accordo che le combinazioni di clopidogrel e aspirina può rivelarsi utile in una vasta gamma di gruppi di pazienti. Non vediamo l'ora i risultati di studi in corso, tra cui MATCH (test di clopidogrel più aspirina rispetto a clopidogrel nei pazienti con ictus ad alto rischio), ARCH (warfarin rispetto a clopidogrel più aspirina in pazienti con aortico aterosclerosi), combinazione di principio attivo (clopidogrel / aspirina in pazienti con fibrillazione atriale) e CHARISMA (clopidogrel più aspirina in un'ampia popolazione di pazienti con infarto miocardico, ictus, o una combinazione di fattori di rischio aterotrombotici). In sintesi, crediamo che ci sono importanti differenze tra cerebrovascolare e pazienti cardiaci, nonché una notevole incertezza per quanto riguarda la sicurezza e l'efficacia della combinazione clopidogrel / aspirina per la prevenzione di ictus. Si consiglia cautela per quanto riguarda l'uso di combinazioni non testate di agenti antitrombotici. Riferimenti Il Clopidogrel in Unstable Angina per prevenire eventi ricorrenti Trial Investigators. Effetti di clopidogrel in aggiunta a aspirina in pazienti con sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento del tratto ST. N Engl J Med. 2001 345. 494 502.